Para tener en cuenta

La información es proporcionada solo con fines informativos y no debe ser usada con fines de diagnóstico o tratamiento. Además no debe sustituirse para diagnóstico y tratamiento profesional. No soy oftalmologa, solo presento noticias e informes que no suplantan la información del medico profesional.

domingo, 14 de febrero de 2010

Avances en el diagnóstico molecular y la terapia de las distrofias de Retina

Resumen del simposio que tuvo lugar en el Aula Magna de la Facultat de Biología de la Universitat de Barcelona, el 10 Septiembre de 2009.

El principal objetivo de esta reunión científica era reunir a los mejores científicos de las áreas de investigación básica, diagnóstico y terapia de las distrofias de retina para presentar y discutir sus últimos resultados. El progreso en estas disciplinas ha sido espectacular en la última década, gracias al desarrollo de metodologías pioneras e innovadoras, como las plataformas de genotipado de alto rendimiento (highthroughput), la nanotecnología aplicada a la biomedicina, y la capacidad regenerativa de las células madre.

Las presentaciones se realizaron en un marco distendido, que propició el intercambio de ideas, la presentación de nuevas hipótesis y generando múltiples discusiones sobre la trascendencia de estos nuevos conocimientos en la mejora de la calidad de vida de los pacientes y sus familias. Es de destacar que la audiencia reunía a genéticos, biólogos moleculares, oftalmólogos clínicos, asociaciones de afectados y estudiantes universitarios que, lejos de jugar un papel de espectador pasivo, participaron activamente en las discusiones dentro y fuera de la sala de conferencias.

Bases moleculares de las distrofias retinianas y la definición de nuevas dianas terapéuticas
En la primera sesión disertaron los Prof. R.E. Anderson (Director de Investigación del Dean A. McGee Eye Institute, University of Oklahoma) y J. G. Hollyfield ( Director of research of the Cleveland Clinic Foundation, Cleveland). Ambos son líderes en la bioquímica de los lípidos de la retina y en el estudio de modelos animales de degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Su extensa y distinguida trayectoria científica les ha hecho merecedores de premios y distinciones internacionales por sus trascendentales contribuciones en el campo de la visión.

El Dr. Anderson presentó los últimos datos de su equipo sobre la enfermedad de Stargardt autosómica dominante. Uno de los genes principales responsables de esta enfermedad es ELOVL4, que codifica una elongasa capaz de alargar los ácidos grasos poliinsaturados, componentes esenciales de las membranas celulares. Estos ácidos grasos elongados son muy importantes para la fluidez y la plasticidad de la membrana, así como para actuar de barrera protectora frente agentes oxidativos. El equipo del Dr. Anderson ha generado un modelo de ratón knockout en el que se ha demostrado que la deficiencia de ELOVL4 es letal en homocigosis. En cambio, en combinación heterocigótica sólo afectaría a la retina, indicando que este órgano es el más vulnerable frente la insuficiencia de ese tipo de lípidos. Por ello, el Dr. Anderson y su grupo se plantean una posible terapia para este tipo de Stargardt con una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados muy largos que, por otra parte, son extremadamente escasos en los alimentos.

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) cursa con lesiones locales de tipo
inflamatorio. Actualmente es una patología muy prevalente, ya que la esperanza de vida en la población del primer mundo se ha duplicado en un siglo (aproximadamente de 40 a 80 años). Recientemente, se han descrito variantes genéticas en genes del sistema del complemento que incrementan la susceptibilidad a la enfermedad. Se sabe que las proteínas codificadas por estos genes participan en la respuesta inmune e inflamatoria. Además, se ha descrito que los radicales oxidativos producidos en la retina por una elevada exposición lumínica (así como por otras causas como tabaquismo o la ingestión de alcohol) se acumulan con la edad y causan lesiones que conducen a la DMAE. Un éxito reciente del equipo del Dr. Hollyfield ha sido diseñar y utilizar un modelo animal para integrar las vertientes genética y ambiental de esta patología. La DMAE se presenta en humanos en edades avanzadas y por ello es difícil de reproducir en el ratón (con esperanza de vida de 2 años). Su estrategia para construir el modelo ha consistido en inyectar los ratones con uno de los productos “tóxicos” que se acumulan en la retina en respuesta a un estrés lumínico u oxidativo, con el fin de activar su sistema inmune, y producir una respuesta más agresiva y temprana. Han observado que los animales así tratados desarrollan DMAE precoz con lesiones muy parecidas a las humanas. Estos resultados demuestran que existe una relación causa-efecto entre las variantes genéticas que propiciarían el desarrollo de la enfermedad, el incremento de respuesta inflamatoria y la aparición de las lesiones maculares características de la DMAE. Una de sus propuestas para el futuro es estudiar el efecto protector sobre la retina que tendría la suplementación dietética con antioxidantes, aún cuando quedaría por determinar qué tipo de antioxidantes sería el óptimo.
Bases genéticas y diagnóstico molecular de alto rendimiento en las distrofias de retina

Muchos grupos europeos centran sus esfuerzos en caracterizar las bases genéticas de las distrofias de retina (casi 200 genes descritos pero se calcula que aún queda un 50% de genes por identificar), así como en diseñar y ofrecer estrategias de diagnóstico efectivas. En concreto, para los genes causales de patologías retinianas existen distintas estrategias basadas en nuevas tecnologías y plataformas de alto rendimiento. En diversos centros de referencia se usan actualmente de forma rutinaria microchips específicos para detectar mutaciones concretas (Asper Ophthalmics), resecuenciar genes (B Weber, University of Regensburg) y analizar SNPs por cosegregación (OrigoGen, Universitat de Barcelona). En este simposio se reunió a 3 de los científicos europeos líderes, por una parte en la investigación básica sobre nuevos genes y por otra, el diagnóstico genético.
El Dr. S. Banfi (Telethon Institute of Genetics and Medicine, Nápoles) es un genetista que investiga el papel de los microRNAs en el desarrollo del ojo y en las enfermedades genéticas de la visión. Los microRNAs son unas pequeñas y enigmáticas moléculas de RNA, descubiertas hace muy poco y cuyo papel es regular la expresión de genes diana que codifican para proteínas. Se calcula que en el genoma humano hay miles de genes que dictan la síntesis de estos microRNAs. Es todavía un misterio y un reto conocer la función concreta de cada microRNA, pero se han descrito mutaciones en estos genes que causan enfermedades genéticas. El grupo del Dr. Banfi es pionero en la caracterización sistemática de los microRNAs de expresión específica en ojo. Sus estudios en un modelo animal han demostrado que si se se bloquea la función de estos microRNAs, el ojo no se desarrolla y la retina es anormal. Se vislumbra un futuro prometedor para los microRNAs como guardianes de muchas funciones retinianas, cruciales no sólo en el mantenimiento sino en el desarrollo y morfogénesis de la retina. Sin menoscabo de la importancia de las mutaciones en genes codificantes para proteínas, los genes de microRNA abren “nuevos” escenarios en el estudio de las distrofias retinianas.
Utilizando un chip de resecuenciación, el equipo del Dr. B. Weber (Institute of Human Genetics, University of Regensburg) se ha constituido como centro de referencia alemán, con contactos en 17 grandes ciudades germanas para el diagnóstico molecular de retinosis, la Amaurosis Congénita de Leber y otras distrofias de retina hereditarias. Este chip, diseñado y validado por su equipo, contiene las regiones codificantes de 40 genes relevantes para la visión. De momento, el genotipado de los pacientes mediante el chip de resecuenciación tiene un coste muy elevado, pero está siendo sufragado por la seguridad social alemana, siempre y cuando el oftalmólogo considere que este genotipado es necesario para el paciente. Aún cuando su eficiencia no es del 100% (de hecho, ninguno de los métodos actuales de diagnóstico molecular de distrofias de retina tiene una eficiencia más alta del 70%) este chip puede detectar tanto mutaciones conocidas como otras no descritas y ya se ha aplicado para el genotipado de numerosos pacientes.
En Holanda, el equipo del Dr. F. Cremers hace ya muchos años que se dedica a la identificación de nuevos genes de retinosis pigmentaria. A partir del análisis genético de familias, su grupo ha descubierto un número considerable de genes causativos de la Amaurosis Congénita de Leber y de retinosis pigmentaria, tanto con herencia autosómica dominante como recesiva, Crumbs 1 y Lebercilina entre otros. En su conferencia, el profesor Cremers hizo énfasis en que, históricamente y durante muchos siglos en Europa, muchas regiones quedaban aisladas desde el punto de genético, ya que la población no viajaba ni emigraba, de forma que la gente se casaba y tenía hijos dentro del mismo pueblo. A lo largo de varias generaciones las consecuencias de este comportamiento sedentario y endogámico incrementaba el grado de parentesco genético (consanguinidad). Todo ello justifica que cuando se estudian familias que presentan enfermedades genéticas recesivas -tanto si las familias son conscientes de su relación de consanguinidad como si no- se espera que el análisis de cosegregación que se realiza para identificar el gen causativo detecte regiones de homocigosidad por descendencia. Estas regiones son muy buenas candidatas para identificar el gen causativo de la enfermedad. Así, esta estrategia ha facilitado enormemente la identificación de genes RP en familias holandesas.


Avances en terapia génica y celular
El Prof. R. Allikmets (Department of Ophthalmology, Columbia University) inició su carrera científica investigando sobre la genética del cáncer y descubrió que los genes transportadores ABCA también estaban implicados en otras patologías genéticas. Siendo así como identificó que el gen ABCA4 es el responsable mayoritario de las formas autosómicas recesivas de la enfermedad de Stargardt. A partir de estos primeros resultados, se interesó en averiguar la función de ABCA4 y su relación con esta patología macular, así como diseñar un microchip de mutaciones para su análisis mutacional directo (ya se han descrito más de 500) en pacientes de Stargardt. El Prof. Allikmets destacó que la investigación sobre el comportamiento molecular y las reacciones bioquímicas en las que está implicada esta proteína son cruciales para aconsejar a los pacientes una actitud preventiva específica, que en este tipo de Stargardt consiste en evitar el exceso de radiación lumínica para no sobrecargar los fotoreceptores. Además, enfatizó que, aún cuando en otras distrofias de retina se recomienda la ingesta de vitamina A, en los pacientes de Stargardt con mutaciones en ABCA4, su uso es perjudicial, poniendo de relieve la importancia del diagnóstico genético para la prevención y aplicación de terapias efectivas. Actualmente, el Prof. Allikmets centra su interés en la terapia génica de estos pacientes utilizando lentivirus modificados como agentes transportadores del gen ABCA4. Los resultados en un ratón knockout para este gen demuestran la eficacia, estabilidad y alto nivel de expresión del gen terapéutico. Factores que promueven la supervivencia de los fotoreceptores y su rescate funcional, tanto a nivel clínico como del comportamiento visual. Experimentos parecidos realizados en macacos han corroborado los resultados obtenidos en ratones, preparando el terreno para una próxima fase clínica de terapia génica. Finalizó su intervención, destacando que no sólo no se había arrepentido de haber escogido los genes de la visión como objetivo de su investigación, sino que veía mucho más cercana la aplicación de terapias efectivas en estas patologías que en las enfermedades cancerosas.
La conferencia de la Dra. Muna Naash (University of Oklahoma) abordó tanto la investigación básica llevada a cabo en su grupo, como la aplicación de estos conocimientos para la terapia génica. El interés de la Dra. Naash se centra en el gen rds (periferina). Este gen codifica para una proteína estructural de membrana, absolutamente esencial para el mantenimiento de los discos membranosos de los fotoreceptores, estructuras responsables de la captación de los fotones y la fototransducción. El gen rds es un paradigma dentro de las distrofias de retina, entre otras razones por: 1) el enorme número de mutaciones que presenta, distribuidas a lo largo de todo el gen; 2) su implicación en múltiples distrofias de retina, tanto de formas dominantes como recesivas y que cursan con distinta afectación clínica y severidad, como por ejemplo la retinosis pigmentaria, distrofia de conos, distrofia macular, distrofias en patrón… En particular, hay mutaciones en una misma posición que, según el cambio de aminoácido que originan, afectan sólo a bastones, o sólo a conos. De hecho, los trabajos del equipo de la Dra. Naash han demostrado que la función de la periferina es distinta en conos y bastones. Así, en estos últimos, la periferina se localiza en los extremos de los discos membranosos, “sellándolos”, de forma que las mutaciones específicas de bastones causan la pérdida de toda la región más externa responsable de la fototransducción. En cambio, en los conos, la periferina interviene en la formación de invaginaciones de la membrana. Algunas mutaciones provocan que se forme un único disco tubular de gran tamaño, que aún siendo anómalo, mantiene una función residual. A partir de estos conocimientos y mediante la aplicación de técnicas derivadas de la nanotecnología, la Dra. Naash y su equipo han diseñado una terapia génica para tratar ratones knockout para el gen rds, reintroduciendo la versión normal (wild-type) de este gen en nanopartículas que se microinyectan en el espacio subretiniano. Estas nanopartículas permiten la condensación y empaquetamiento del ADN y son captadas fácilmente por los fotoreceptores, comportándose como “pastillas concentradas de ADN”. Cuando estas nanopartículas llegan al núcleo, el gen rds se expresa y la proteína periferina se localiza en los discos de forma correcta. Los ratones así tratados conservaron los fotoreceptores funcionales a edades avanzadas, cuando en el ratón sin tratar ya se había producido la pérdida total de visión. En estos momentos, se está valorando el siguiente paso, que sería el inicio de la fase clínica.

El tema de la terapia celular fue presentado por un líder que goza de un gran reconocimiento internacional, el Prof Raymond Lund (Casey Eye Institute, University of Oregon). La terapia celular que desarrolla su equipo se basa en utilizar células madre que una vez implantadas en la retina sintetizan y excretan al medio factores de crecimiento y supervivencia celular, ejerciendo un efecto protector frente la degeneración y apoptosis de los fotoreceptores. Uno de sus primeros objetivos fue evaluar la eficacia, seguridad, facilidad de obtención y manipulación de distintos tipos de células madre, tanto de adultos como embriones. Después de múltiples ensayos, han concluido que las células madre humanas progenitoras del cerebro anterior embrionario son las que cumplen de forma estricta los requisitos mencionados. Han transplantado estas células al espacio subretiniano de ratones y macacos modelo, que mimetizan la degeneración de la retina. Los ensayos de la capacidad visual de estos modelos animales han demostrado un rescate considerable del comportamiento visual, próximo al de los animales con visión normal. El Prof. Lund insistió que una intervención precoz, antes de que se haya producido una muerte masiva de fotoreceptores, es esencial para asegurar el éxito del transplante. Esta terapia podría ser la vía terapéutica ideal en los pacientes que padecen patologías de retina de progresión lenta y también en los casos que el tamaño del gen terapéutico imposibilita el diseño de una terapia génica eficaz.

Las luces y las sombras de los genes modificadores
Andreas Gal (Institute of Human Genetics, University of Hamburg-Eppendorf) clausuró el seminario con una lección magistral. Mediante ejemplos concretos ilustró que la relación entre gen y fenotipo (enfermedad) es compleja porque a lo largo del camino gen-enfermedad tanto el resto de genes del genoma como el ambiente intervienen y modifican la progresión y severidad de la patología. Todas las familias de afectos saben que el grado de afectación varía en cada hermano, a pesar de que hayan heredado la misma mutación, y esta variación es más evidente si se comparan afectos de distintas familias, lo que en genética se denomina expresividad variable. Sorprende, además, que en las formas dominantes de algunas distrofias de retina no todos los portadores de una mutación la manifiestan, lo que en términos genéticos se define como penetrancia incompleta. La explicación para ambos fenómenos es la interacción del gen “principal” mutado con otros genes que modifican, suavizan o agravan los síntomas de la patología. El profesor Gal propuso estudiar estos genes modificadores a pesar de las dificultades porque el conocimiento adquirido repercutirá muy positivamente en el diagnóstico y pronóstico de los afectos. Además, puntualizó la importancia de que algunas variantes de estos genes modificadores actúen como “protectores” de la supervivencia celular. De ahí, el interés por identificarlos y potenciarlos como dianas terapéuticas de acción positiva. Su visión profunda e integradora sobre la genética de la visión nos instruyó e inspiró sobre nuevas vías de investigación para el futuro.

Conclusiones

Las enfermedades hereditarias de la retina continúan centrando la atención, interés y esfuerzo de numerosos investigadores. Los resultados que presentaron los ponentes, todos ellos científicos reconocidos internacionalmente como líderes en el campo de las distrofias de retina, permiten esbozar un futuro esperanzador para los pacientes y sus familiares. En conjunto, el panorama ha cambiado drásticamente en los últimos años porque las metodologías automatizadas de análisis genético han abierto enormes posibilidades de identificación de nuevos genes, caracterización de mutaciones, estudios celulares y obtención de animales modelo. En relación al diagnóstico, los avances son espectaculares. Los nuevos métodos de diagnóstico genético-molecular aplicados a las distrofias de retina, y entre ellas la retinosis pigmentaria, están basados en metodologías de alto rendimiento (high-throughput) y superan conéxito el reto del análisis de un elevado número de genes, son fiables y, además, económicamente viables. Este objetivo era inalcanzable hasta hace muy poco tiempo por las limitaciones técnicas del análisis manual. Se confirma además que el diagnóstico genético es muy importante para apoyar el diagnóstico clínico de patologías tan complejas como las distrofias de retina, evaluar el pronóstico de la enfermedad, identificar los miembros de la familia que son portadores asintomáticos y, muy importante, seleccionar la terapia génica, celular o medicamentoa, adecuada para el paciente. Obviamente, el aspecto terapéutico del diagnóstico genético recibió especial atención y fue tratado con especial énfasis, ya que se están desarrollando ensayos en fase clínica en humanos para algunos genes de distrofias retinianas con éxitos reconocidos y se han descrito nuevas técnicas de terapia génica y celular en modelos animales que avanzan con éxito y rapidez y, por tanto, abren nuevas perspectivas de aplicación en humanos. En todos los casos el objetivo terapéutico que se propone en estos momentos es incrementar la supervivencia de los fotoreceptores y retrasar la pérdida de la visión.

Este simposio ha sido subvencionado por:

• CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras)

• IMO (Instituto de Microcirugía Ocular, Barcelona)

• Bidons Egara SL

• Universitat de Barcelona

Fuente: http://salud.medicinatv.com/

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Cuando se apaga la luz. Mi historia con Maculopatia

Cuando se apaga la luz. Mi historia con Maculopatia
No soy escritora, ni pretendo serlo, solo tuve la necesidad de dar un mensaje de aliento, dejar palabras positivas e informar, porque ese es el objetivo que tengo muy fuerte.Una enfermedad sea cual sea, puede vivirse de dos maneras: sentado lamentándose por lo que no se tiene o seguir adelante afrontando lo que nos tocó. Mi historia es simple, sencilla, pero escrita con el corazón.Estoy convencida que si sale de nuestro interior seguramente será suficiente para que te emocione, te movilice, te lleve a tomar la vida con otra mirada.Seguir siempre y a pesar de caer, ¡volver a levantarse! “Lo esencial es invisible a los ojos, solo se ve con el corazón…”